UNITA' DI GENETICA DEL SISTEMA IMMUNITARIO - PROGETTI

1. Disegno e messa a punto di nuovi approcci terapeutici per le malattie neoplastiche dei linfociti B (PI: Dr. T. Vaisitti – Personale coinvolto: F. Arruga, F. Tito, K. Gizzi, S. Deaglio)
L'obiettivo di questo progetto è la messa a punto di modelli sperimentali di neoplasie dei linfociti B che possano essere utilizzati come strumenti per lo studio del comportamento biologico delle cellule neoplastiche, del ruolo di specifiche molecole o vie di segnale nella progressione tumorale e per la validazione di nuovi farmaci o loro combinazioni. In particolare, l'attenzione è stata posta alla generazione di modelli in vivo, basati sullo xenotrapianto di cellule primarie umane, ottenute da pazienti affetti da sindromi linfoproliferative B, in topi severamente immunocompromessi (modelli patient-derived xenograft, PDX). L'obiettivo è di ricapitolare quanto avviene nei pazienti, generando dei modelli che rappresentano i diversi sottogruppi clinici e molecolari di malattia (diverse lesioni genetiche o espressione di selettive molecole con ruolo patogenetico).

2. Caratterizzazione e valutazione dell'uso terapeutico del metabolismo dei nucleotidi nei tumori
Lo scopo del progetto è identificare fattori presenti nell'ambiente tumorale che favoriscano la crescita della malattia, bloccando le difese immunitarie del paziente.
Il progetto si articola nei seguenti sotto-progetti:

Sottoprogetto "Ruolo dell'asse adenosinergico nello sviluppo e nella progressione della leucemia linfatica cronica" (PI: Prof. S. Deaglio – Personale coinvolto: A. Papait, T. Vaisitti, F. Tito, G. Guerra, K. Gizzi)
Il progetto prevede lo studio del ruolo dell'adenosina extracellulare nel microambiente tumorale. L'obiettivo di questo progetto è duplice: da un lato, si vuole studiare l'espressione e il ruolo dell'asse adenosinergico in vivo, valutando l'impatto di questa via di segnale nella progressione della CLL e nella modulazione delle risposte immunitarie. Dall'altro lato, si vuole sfruttare la disponibilità di un modello animale per valutare l'impatto terapeutico di potenziali farmaci che inibiscono l'asse adenosinergico.

Sottoprogetto "Caratterizzazione del ruolo degli enzimi biosintetici del NAD nella progressione e nel microambiente tumorale" (PI: Prof. S. Deaglio – Personale coinvolto: V. Audrito, A. Managò, F. Gaudino, I. Manfredonia, L. Brandimarte)
L'obiettivo primario del progetto è di determinare se il targeting della biosintesi di NAD, in particolare l'inibizione dell'enzima NAMPT nel melanoma e nella CLL, possa contribuire a inibire la crescita tumorale , regolare il metabolismo delle cellule e ripristinare la risposta immunitaria attraverso la modulazione dell'espressione di molecole immunosoppressorie e immunogeniche e attraverso un'azione indiretta sul microambiente tumorale. In parallelo, lo studio dell'espressione e funzione degli altri enzimi della biosintesi di NAD, in particolare NAPRT, potrà dare indicazioni sul sottogruppo di pazienti che possa maggiormente beneficiare di una terapia con NAMPT inibitori. Verrà anche studiata l'azione diretta di NAMPT extracellulare (eNAMPT) nel microambiente del melanoma e della CLL mediate l'utilizzo di modelli in vivo, e la possibilità di sfruttare la sua forma solubile rilasciata nel siero dei pazienti come potenziale nuovo marcatore diagnostico/prognostico.

3. Genomica funzionale di geni ricorrentemente mutati nella leucemia linfocitaria cronica e nel linfoma splenico della zona marginale (PI: Prof. S. Deaglio – Personale coinvolto: F. Arruga, V. Bracciamà)
L'obiettivo di questo studio è analizzare e studiare la funzione di geni identificati come ricorrentemente mutati in sindromi linfoproliferative croniche, così da comprenderne il significato biologico nella malattia. Queste patologie sono caratterizzate da una biologia complessa, in cui manca una lesione genetica unicamente driver, ma, al contrario, diversi geni possono essere alterati in una proporzione variabile del clone tumorale e giocare un ruolo nella progressione della malattia. Un' attenzione particolare è dedicata ai geni della famiglia dei recettori NOTCH, in particolare NOTCH1, per la sua rilevanza e ricorrenza di mutazione nella leucemia linfatica cronica (CLL).