Epigenomica

L'Unità di epigenomica di IIGM combina approcci molecolari, cellulari e di genomica globale per studiare le modificazioni epigenetiche ed epitrascrittomiche che intervengono in risposta a segnali ambientali o di sviluppo e che sono deregolati nella trasformazione tumorale. Diverse prove sperimentali hanno evidenziato che i fattori che legano il DNA a sequenze specifiche, RNA non codificanti ed enzimi che modificano la cromatina controllano i cambiamenti epigenetici. Il nostro laboratorio studia l'interazione tra queste componenti per comprendere le regole che governano l'espressione genica ed il comportamento cellulare. Il lavoro dell'Unità è mirato a studiare i meccanismi che determinano le modificazioni epigenetiche ed decifrare la rete di regolazione cellulare per comprendere, ed eventualmente influenzare, il destino cellulare. Progetti in corso nel laboratorio affrontano lo studio delle modificazioni epigenetiche che determinano l'immortalità e pluripotenza delle cellule staminali e quelle che intervengono nella trasformazione tumorale. Questi esperimenti permettono l'identificazione e caratterizzazione di nuovi marcatori molecolari e bersagli cellulari per terapie antitumorali.


L'UNITA' E ORGANIZZATA IN PIU' LINEE DI RICERCA

MODIFICAZIONI EPIGENETICHE IMPLICATE NELLA TRASFORMAZIONE CELLULARE (Lead Salvatore Oliviero)

Utilizzando differenti approcci genomici studiamo la regolazione e la funzione della metilazione del DNA e di altre modificazioni epigenetiche nella regolazione della trascrizione genica. Studiamo la regolazione genica in modelli sperimentali di cellule staminali embrionali ed in tumori con particolare attenzione allo studio dell'interazione tra fattori trascrizionali e modificazioni epigenetiche. La conoscenza della specificità di ciascuna DNA metiltransferasi (DNMT), l'alterazione del loro bersagli alla cromatina ed il ruolo di altri fattori nucleari nella loro regolazione sono cruciali per capire come questi enzimi sono regolati e quali sono i loro bersagli in cellule normali e trasformate. Le DNMT vengono reclutate sulla cromatina da complessi nucleari la cui espressione sbilanciata conduce all'andamento anomalo della metilazione osservata nel cancro. Il turnover della metilazione sul DNA è mediato dall'enzima TET1. La sua modulazione negativa accelera la progressione del ciclo cellulare mentre la sua espressione arresta le cellule e la crescita tumorale.


FUNZIONE DEGLI RNA NON-CODIFICANTI NEL CONTROLLO DELL'ESPRESSIONE GENICA (Lead Salvatore Oliviero)

La maggior parte degli RNA cellulari non sono tradotti in proteine, ma svolgono le loro funzioni biologiche direttamente come RNA. Questi RNA svolgono principalmente una funzione di regolazione e sono coinvolti in una moltitudine di processi cellulari. La regolazione e funzione e di molti RNA non codificanti come RNA ribosomiale, (tRNA) e microRNA (miRNA) sono stati ben studiati. Molto meno nota è la funzione degli RNA non-codificanti lunghi ( lncRNA). I lncRNA sono descritti come trascritti di più di 200 nucleotidi non tradotti in proteine. Il nostro laboratorio ha identificato nuovi lncRNA nucleari coinvolti nel differenziamento ed altri coinvolti nella proliferazione cellulare. Studiamo la loro funzione nella regolazione genica mediante un approccio multidisciplinare mediante l'integrazione di differenti tecniche molecolari incluse analisi genomiche NGS, interazioni con fattori nucleari e con la cromatina, struttura del genoma e controllo trascrizionale di geni regolati da lncRNA.

ALTERAZIONI GENICHE ED EPIGENETICHE IN TUMORI (Lead Salvatore Oliviero)

Negli ultimi anni si è reso possibile studiare il ruolo delle alterazioni genetiche ed epigenetiche nell'insorgenza del cancro. La nostra unità, in collaborazione con ricercatori IIGM, dell'università di Torino, dell'ospedale pediatrico di Torino identifica mutazioni somatiche, fusioni geniche, alterazioni epigenetiche in tumori di pazienti inclusi sarcomi, tumori ematopoietici, tumori della mammella e del colon.

ANALISI DELLA STRUTTURA E DELLE MODIFICAZIONI DELL'RNA CELLULARE (Lead Danny Incarnato)
L'RNA è una molecola a singolo filamento che può ripiegarsi su se stessa per formare strutture secondarie stabili attraverso la formazione di legami di idrogeno intramolecolare tra diversi residui. Le basi accoppiate determinano la struttura secondaria degli RNA, inoltre un gran numero di basi nelle molecole di RNA sono modificate. Stuttura e modificazioni sono essenziali per la funzione degli RNA cellulari. Il nostro laboratorio sviluppa nuovi metodi basati su tecnologie di next generation sequencing (NGS) per guidare gli algoritmi di predizione delle strutture degli RNA e migliorare la capacità di dedurre la strutture secondarie corrette. Inoltre, sviluppiamo metodi per identificare su scala dell'intero trascrittoma le modificazioni degli RNA cellulari. Le nostre analisi stanno mostrando come i siti modificati dell'RNA cambino dinamicamente in seguito a trasformazione tumorale, conducendo a profondi cambiamenti del comportamento cellulare.

IDENTIFICAZIONE DI ALTERAZIONI DELLO SPLICING NEL CANCRO (Lead Matteo Cereda)

Lo splicing alternativo guida la diversità del proteoma. Alterazioni dell'interazione proteina-RNA possono portare a una varietà di malattie, incluso il cancro. La nostra unità studia la deregolazione dello splicing alternativo nell'insorgenza e nella progressione del cancro, concentrandosi sul ruolo delle proteine leganti l'RNA, per scoprire nuovi potenziali bersagli terapeutici. Analizziamo dati genomici, trascrittomici ed epigenetici di tumori di diversi tessuti per determinare il ruolo delle proteine di splicing nella progressione del cancro in ciascun tipo di cancro e/o paziente, identificare nuovi target terapeutici pazienti specifici e sviluppare e fornire un elenco di farmaci in grado di intervenire sui target trovati.



Responsabile Unità di ricerca
: Salvatore Oliviero, PhD, Professore di Biologia Molecolare Università di Torino
Tel. +39 0116709533
salvatore.oliviero@iigm.it
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Curriculum Vitae
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Pubblicazioni selezionate

1. Neri F, Rapelli S, Krepelova A, Incarnato D, Parlato C, Basile G, Maldotti M, Anselmi F, Oliviero S. (2017) Intragenic DNA methylation prevents spurious transcription initiation. Nature 543: 72-77.

2. Incarnato D, Oliviero S. (2017) The RNA Epistructurome: Uncovering RNA Function by Studying Structure and Post-Transcriptional Modifications. Trends Biotechnol. 35:318-333.

3. Neri F, Incarnato D, Krepelova A, Oliviero S. (2016) Methylation-assisted bisulfite sequencing to simultaneously map 5fC and 5caC on a genome-wide scale for DNA demethylation analysis. Nature Protocols. 11: 1191-205.

4. Incarnato D, Neri F, Anselmi F, Oliviero S. (2014) Genome-wide profiling of mouse RNA secondary structures reveals key features of the mammalian transcriptome. Genome Biology. 15: 491.

5. Neri F., Krepelova A., Incarnato D., Maldotti M., Parlato C., Galvagni F., Matarese F., Stunnenberg H.G., and S. Oliviero (2013) Dnmt3L antagonizes DNA methylation at bivalent promoters and favors DNA methylation at gene bodies in ESCs. Cell 155: 121-34.

Gruppo di ricerca
• Danny Incarnato, Senior Researcher (IIGM)
• Matteo Cereda, Senior Researcher (IIGM)
• Caterina Parlato, Laboratory technician (IIGM)
• Giulia Basile, Laboratory technician (IIGM)
• Francesca Anselmi, Senior Post-doc (UniTo ed IIGM)
• Valentina Proserpio Senior Post-doc (UniTo ed IIGM)
• Edoardo Morandi, Senior Post-doc (UniTo ed IIGM)
• Mara Maldotti, Post-doc (UNITO ed IIGM)
• Stefania Rapelli, Post-doc (UniTo ed IIGM)
• Marco Del Giudice, Post-doc (UniTo ed IIGM)
• Lisa Maria Simon, Graduate student Medical Science (UniTo)
• Andrea Lauria, Graduate student Medical Science (UniTo)
• Hassan Dastsotz, Graduate student Medical Science (UniTo)
• Guohua Meng, Graduate student Medical Science (UniTo)
• Isabelle Polignano, Graduate student Medical Science (UniTo)


Progetti in corso
1. Modificazioni epigenetiche implicate nella trasformazione cellulare ( S. Oliviero)
2. Funzione degli RNA non-codificanti nel controllo dell'espressione genica (S. Oliviero)
3. Alterazioni geniche ed epigenetiche in tumori (S. Oliviero)
4. Modificazioni post-trascrizionali dell'RNA implicate nella tumorigenesis (D. Incarnato)
5. Caratterizzare le alterazioni di splicing alternativi in cancro per l'identificazione di bersagli terapeutici (M. Cereda)

Link ai Progetti

Progetti inter-unitá

La genomica funzionale applicata alle neoplasie pediatriche: dalle mutazioni, alla funzione, alla terapia (PIs: S. Deaglio, S. Oliviero) Link

SERVIZIO NGS (Lead Salvatore Oliviero)
Il gruppo di Epigenomica è responsabile della piattaforma genomica effettuata in cogestione tra IIGM ed Università di Torino per il servizio di sequenziamento NGS che comprende analisi mediante numerose tecniche genomiche: whole-genome-seq, exome-seq, WGBS, MAB-seq, ChIP-seq, ATAC-seq, DECAP-seq, RNA-seq, scRNA-seq, CIRP-seq, 2-OMe-seq.
Per informazioni contattare Francesca Anselmi (francesca.anselmi@iigm.it)

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