L'interesse maggiore dell'unità è quello di decifrare il legame tra l'instabilità genomica, la staminalità del cancro e la risposta immunitaria antitumorale, allo scopo di sviluppare strategie immunoterapeutiche efficaci e durature.

Nello specifico, la nostra attività di ricerca è focalizzata sullo studio dei meccanismi intrinseci ed estrinseci che monitorano la corretta replicazione del DNA e la segregazione dei cromosomi, e che, quindi, permettono il mantenimento della stabilità genomica e cromosomica. In questo contesto, un interesse particolare è rivolto alle cancer stem cells (CSC), la sottopopolazione cellulare all'interno della massa tumorale che (i) condivide con le cellule staminali normali proprietà quali la capacità di self renewal e differenziamento, (ii) è responsabile dello sviluppo, propagazione e disseminazione delle neoplasie, (iii) è resistente alle terapie convenzionali e mirate, (iv) guida il tumor relapse, (iv) presenta alta adattabilità ai cambiamenti del microambiente tumorale, e (vi) ha una natura immunoprivilegiata.

I principali meccanismi oggetto di investigazione sono:

• la risposta allo stress replicativo (RSR)

• i checkpoint del ciclo cellulare che preservano la ploidia

• l'immunosorveglianza diretta contro le cellule che acquisiscono cariotipi aberranti (i.e., cellule aneuploidi o tetraploidi)

• il reprogramming cellulare verso la staminalità

Ci muoviamo in due ambiti paralleli. Da un lato studiamo come la deregolazione di tali meccanismi di controllo contribuisca all'oncogenesi e guidi la progressione e l'evoluzione del sistema tumore e la resistenza alla terapia. Dall'altro lato, cerchiamo di identificare specifiche vulnerabilità delle cellule tumorali e delle CSCs basate espressamente su tali meccanismi, da utilizzare a fini profilattici e/o terapeutici.

In questi ultimi anni sono stati sviluppati numerosi modelli sperimentali derivati da paziente in grado di ricapitolare l'eterogeneità del sistema tumore a tutti i livelli (genotipico, fenotipico e comportamentale) e in tutte le sue componenti e sottocomponenti sia maligne, quali le CSC e cellule tumorali differenziate, sia non maligne, quali le cellule immunitarie e stromali.

Tramite l'utilizzo di tali sistemi, ed in particolare di sfere tumorali 3D e di organoidi, il nostro gruppo tenta di analizzare l'evoluzione del sistema tumore durante la progressione tumorale e in risposta ad di agenti immuoterapeutici. Il fine ultimo è quello di disegnare nuove strategie terapeutiche e traslare velocemente tali risultati in clinica.

A tale scopo, utilizziamo ed integriamo una serie di approcci sperimentali in modelli cellulari commerciali o derivati da paziente volti a caratterizzare lo status (e il landscape) mutazionale, citogenetico, trascrittomico, proteomico e antigenico e a quantificate parametri dinamici quali l'instabilità cromosomica, l'eterogeneità tumorale, il potenziale immunogenico e la risposta alle terapie. Tra gli approcci in corso, ci sono studi di next generation sequencing (NGS), analisi cariotipiche e funzionali, videomicroscopia, microfluidica e studi in vivo, in topi umanizzati.

L'identificazione dei meccanismi molecolari coinvolti nel mantenimento della stabilità genomica e nella risposta immunitaria può portare alla scoperta di nuovi targets per lo sviluppo di regimi immunoterapeutici efficaci e sicuri. (PI: I. Vitale).